二甲双胍又跑去治心衰了！ | 一周资讯
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2019年精彩继续，一周资讯第95期！二甲双胍这么厉害，上辈子怕不是棵包治百病的板蓝根……
文 | 鲸鱼
来源 | 医学界内分泌频道
本文提要
不得糖尿病肾病的秘密：有病好好治！
孩子的骨头怎么变脆了？原来太胖了！
二甲双胍又双叕下一城！这次治心衰！
一、不得糖尿病肾病的秘密：有病好好治！
DOI: 10.2337/dc18-1276.
Key Point
糖尿病肾病是1型糖尿病的严重并发症，不过最近一项瑞典研究在观察了近40年后发现，瑞典糖尿病肾病相关的终末期肾病（ESRD）发病率持续下降，目前仅有5.6％。即使发病，时间也有所推迟。研究认为，这与不断加强的个人护理意识和不断改善的医疗条件有关，毕竟人家有钱……
Fig 1.0 研究发表在1月的Diabetes Care上
糖尿病肾病（diabetic nephropathy）是糖尿病最严重的并发症之一，可以进展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。这意味着患者需要不断地进行肾脏替代治疗或换肾才能维持生命，同时糖尿病肾病的存在还会推高心血管疾病的发病率和死亡率，不可不防！
Fig 1.11991~2001年发病的1型糖尿病患者ESRD发病率明显更低
不过，最近发表的研究在观察了38年之后发现，虽然瑞典的1型糖尿病发病率冠绝全球，但相应的ESRD的发病率却仅有5.6%，甚至还在持续下降[1]！研究显示，1991~2001年发病的1型糖尿病患者ESRD发病率较1977~1983年、1984~1990年的患者还要低——你这不是统计错了吧？
Table 1.1 病程长、男性患者的ESRD死亡风险较高
这项研究纳入了在0~34岁发病且病程持续超过14年的18760名1型糖尿病患者，糖尿病发病数据来自瑞典儿童糖尿病登记处、瑞典糖尿病发病率研究和瑞典国家糖尿病登记处，ESRD发病数据来自瑞典肾脏替代治疗登记处，来源可靠。结果显示，ESRD患者的死亡风险是无ESRD的糖尿病患者近12倍（HR 11.9, 95%CI 9.3~15.2），男性死亡风险则是女性的1.7倍（HR 1.7, 95%CI 1.4~2.1）。
Table 1.2 ESRD总发病率较低
随访期间的ESRD总发病率在0.71/1000人·年，发病率随着糖尿病的持续时间增高。ESRD风险最低的是10岁之前发病的患者，而10~19岁发病的男性（HR 2.4, 95%CI 1.6~3.5）、20~34岁发病的男性（HR 2.2, 95%CI 1.4~3.3）以及10~19岁发病的女性（HR 2.4, 95%CI 1.5~3.6）的ESRD风险较其均会增高。
Table 1.3 年轻患者风险相对较低
瑞典的ESRD发病率在糖尿病最长病程达到38年的情况下也仅有5.6%，而隔壁挪威的研究结果更可怕——超过40年的糖尿病病程里居然仅有5.3%的ESRD发病率[2]。难道这些北欧人有什么秘密武器？
研究指出，自1982年起就已经在全国推荐了强化胰岛素治疗、血糖监测、ACEI治疗持续性微量白蛋白尿、强化控制血压血脂等措施——自我护理意识的加强是ESRD发病率降低的重要原因。然而，更重要的是他们有“钞”能力——胰岛素、注射器、血糖仪全都是免费的……
Fig 1.2 0~9岁组ESRD累积发病率最低
年轻患者从刚刚得糖尿病时就能获得更好、更全面的护理，因而ESRD的风险会更低。这从一个侧面说明了，积极治疗可以预防或延迟并发症的发生，为自己赢得更健康的生活。其实，瑞典人也并非天赋异禀，只不过有病就好好治罢了！
REF
[1] Toppe C, Möllsten A, Waernbaum I, et al. Decreasing Cumulative Incidence of End-Stage Renal Disease in Young Patients With Type 1 Diabetes in Sweden: A 38-Year Prospective Nationwide Study. Diabetes Care 2019 Jan; 42(1): 27-31. doi: 10.2337/dc18-1276.
[2] Gagnum V, Saeed M, Stene LC, et al. Low incidence of end-stage renal disease in childhood-onset type 1 diabetes followed for up to 42 years. Diabetes Care 2018 Mar; 41(3): 420-425. doi:10.2337/dc17-0906.
二、孩子的骨头怎么变脆了？原来太胖了！
DOI: 10.1016/j.bone.2018.12.009.
Key Point
儿童时期的的身体成分（脂肪）可能会影响骨骼生长。最近，美国波士顿的研究纳入了876名儿童，测定了其身体成分并用双能X射线吸收（DXA）法测定了骨密度。结果发现，体重、特别是非脂肪质量似乎与骨密度评分呈正相关，而在腹部脂肪含量最高的儿童中，中心性肥胖与较低的骨密度评分相关。超过该阈值，中心脂肪组织更具代谢活性，对骨骼会产生不利影响。
Fig 2.0 研究近日发表在Bone
儿童和青少年时期能够达到的峰值骨量（bone mass）与未来的骨质疏松及骨折风险密切相关。因此，不在年轻时保存相当的骨量，老了可就连老本就没得吃了！先前研究表明，儿童期的去脂体重（fat-freemass）与骨密度（bonemineral density, BMD）有一定关系，而最近的研究则探索了脂肪总重（total fat mass）与BMD的关系。
Fig 2.1 ProjectViva
研究以ProjectViva纵向研究的数据为基础，共纳入876名儿童。研究人员使用DXA法测定了这些儿童的BMD及身体成分组成，并计算了其去脂肪体重及脂肪总重，中位年龄为7.7岁。由于儿童的BMD变化较大，研究人员使用了经过年龄、性别、种族、身高调整的aBMD作为标准，并计算了与美国参考值的差异Z值。
Fig 2.2 总体重与aBMD Z值之间呈非线性关系
结果发现，总体重与aBMD Z值之间的关系呈现非线性，而在80%位体重（约30kg）以上两者之间的正相关关系变弱。具体而言，在12~27kg范围内，体重每增加1kg，相应的aBMD Z值增加0.18；而到了30~45kg之间，体重每增加1kg，相应的aBMD Z值仅增加0.06。
Fig 2.3 去脂重量与aBMD Z值之间呈线性关系
Fig 2.4 脂肪总重与aBMD Z值呈现非线性关系
不过，去脂重量与aBMD Z值之间呈线性关系，去脂体重每增加1kg相应的aBMDZ值会增加0.25以上。而脂肪总重则与aBMD Z值呈现非线性关系，在85%位脂肪总重（约10kg）以下，两者呈弱正相关，而超过这一阈值两者又会转为负相关。
Fig 2.5 躯体脂肪与aBMD Z值呈现非线性关系
进一步分析发现，躯体脂肪重量与aBMD Z值呈现非线性关系，以85%位躯体脂肪（约4kg）为界。1.5~3.5kg范围内，躯体脂肪每增加1kg。相应的aBMD Z值增加0.08；而在5.5~7.5kg范围内，躯体脂肪每增加1kg，相应的aBMD Z值反而会减少0.17。此外，非躯体部位的脂肪重量与aBMD Z值无关。
Fig 2.6 非躯体脂肪与aBMD Z值无关
研究人员仅在腹部脂肪含量最高的儿童中发现了躯体部位脂肪较多的中心性肥胖儿童与较低的aBMD Z值的相关性。因此，研究人员猜测可能存在某一阈值，超过这一阈值，即“太胖了”之后，脂肪组织就会更具代谢活性，从而影响骨骼健康。近数十年来，超重/肥胖的儿童不断增加，这一结果有助于我们认识到中心性肥胖对人一生健康的影响。
REF
Rokoff LB, Rifas-Shiman SL, Switkowski KM, et al. Body composition and bone mineral density in childhood. Bone. 2018 Dec 14. pii:S8756-3282(18)30459-9.
doi: 10.1016/j.bone.2018.12.009.
三、二甲双胍又双叕下一城！这次治心衰！
DOI: 10.1085/jgp.201812259.
Key Point
对于射血分数正常的心力衰竭（HFpEF）患者，二甲双胍与改善其舒张功能有关。最近的研究使用二甲双胍治疗HFpEF小鼠发现，左心室的舒张功能得到改善，室壁肌肉僵硬程度降低，小鼠的运动能力也相应得到了恢复，其机制与肌联蛋白（titin）有关。由于二甲双胍在临床应用很广泛，这一药物可能很快就会应用到HFpEF患者中。
Fig 3.0 研究近日发表在JGP
说起二甲双胍你能想到啥，降糖、抗癌，还是续命？二甲双胍虽然目前主要被用做一线降糖药，但相关研究一直在不断刷新我们的三观，最近就又双叕有一项研究发现了二甲双胍在治疗心衰方面的潜力。研究涉及的是射血分数正常的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF），与射血分数降低的心力衰竭不同，目前这一疾病并没有相应的药物治疗，而二甲双胍这次就要尝试实现零的突破。
Fig 3.1 二甲双胍分子结构
HFpEF在65岁以上人群中的患病率可达8%，心衰患者近半数属于HFpEF。HFpEF患者的心脏可以正常收缩，但由于左心室壁太“硬”，心脏搏动过程中不能完全舒张、充分接受血液，相应泵出的血液也就不足以满足身体的需要，于是就出现了运动能力受限等心衰症状。先前研究已经证明二甲双胍可以增加左心室的扩张并降低心衰发生率，因此来自美国亚利桑那大学（University of Arizona）的研究人员决定让二甲双胍在HFpEF上也试试身手。
Fig 3.2 二甲双胍改善HFpEF小鼠的心脏舒张功能和运动能力
二甲双胍果然没有让我们失望！在HFpEF小鼠中的实验表明，二甲双胍能够让左心室“软”下来，“有容乃大”，充分发挥自己的泵血功能，恢复对身体的血液供应，使小鼠的运动能力得到改善。进一步研究表明，二甲双胍是通过改变心肌中肌联蛋白（titin）的顺应性来实现这一效果的。HFpEF患者的肌联蛋白中磷酸基团不足，二甲双胍能通过N2B介导使在肌联蛋白中增加这一基团，使心肌顺应性改善，又变成一颗能够“活蹦乱跳”的心脏。
Fig 3.3 通讯作者 Henk L. Granzier
本文通讯作者、亚利桑那大学萨维尔心脏中心的Henk L. Granzier教授指出：“二甲双胍为HFpEF患者提供了一种潜在的药物治疗手段。同时，由于这种药物早已受批准广泛应用于人群中，并且呈现出了良好的耐受性，使用二甲双胍靶向肌联蛋白的顺应性治疗HFpEF患者因而具有独特的优势——可能马上就能应用到临床！”
REF
[1] Slater RE, Strom JG, Methawasin M,et al. Metformin improves diastolic function in an HFpEF-like mouse model by increasing titin compliance. J Gen Physiol. 2018 Dec 19. pii: jgp. 201812259.
doi: 10.1085/jgp.201812259.
[2] AAAS. Diabetes drug could be used to treat common heart failure syndrome, study suggests. EurekAlert! 19 Dec 2018. Avaliable at:
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/rup-ddc121918.php
Last assessed on 2018-12-28.
-完-
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